هناك طريقة أخرى لاستخدام الخلايا الجذعية الوسيطة المشتقة من الخلايا الدهنية (AD-MSCs) في علاج الشيخوخة، بطريقة علاجية "خالية من الخلايا"، وهي استخدام الحويصلات خارج الخلية (EVs) التي تتميز بمزايا عديدة مقارنةً بالخلايا الجذعية ومشاكلها المتعلقة بالسلامة

تتميز الحويصلات خارج الخلية للخلايا الجذعية الوسيطة المشتقة من الخلايا الدهنية (AD-MSCs-EVs) بقدرتها على مكافحة الشيخوخة الضوئية، وقد تم تحليلها كحقن تحت الجلد في نماذج فئران مسنة ضوئياً، أدى العلاج إلى انخفاض في تجاعيد الجلد وتعزيز تكاثر خلايا البشرة. بالإضافة إلى ذلك، انخفض تسلل الخلايا البلعمية وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، مما أدى إلى تثبيط تنشيط MMP وتحلل الكولاجين.

اكتسبت الخلايا الجذعية الميزنشيمية المشتقة من الغشاء الأمنيوسي (AM-MSCs) شعبية كبيرة كعوامل لتحسين الشيخوخة الضوئية، نظراً لوفرتها وسهولة الحصول عليها وعوامل نموها والسيتوكينات، في دراسةٍ جديدة  تن استُخدام وسطٌ مُهيأٌ بخلايا AM-MSC لعلاج مرضى بشريين مُسنّين ضوئياً، واستُخدمت تقنية الوخز بالإبر الدقيقة لتعزيز اختراق الوسط، وقد تحسّنت الشيخوخة الضوئية السريرية (المسام، والتجاعيد، واستقطاب البقع، والأشعة فوق البنفسجية الموضعية، ولون البشرة) في مجموعات العلاج، كما لوحظ من خلال نظام تحليل سطح الجلد، جانوس. ومن المتوقع أن تُحسّن خلايا AM-MSCs تكاثر وهجرة الخلايا الليفية الجلدية والخلايا الكيراتينية البشروية، وتزيد من تخليق الكولاجين.

 أثبتت الدراسات أن  الخلايا الجذعية متعددة القدرات من BM لها تأثيرات مفيدة على شيخوخة الجلد، حيث تم تحليل آثار الخلايا الجذعية متعددة القدرات من BM على شيخوخة الجلد على نماذج الفئران المعرضة للشيخوخة الناجمة عن  D-galactose هو سكر أحادي السكاريد معروف بأنه يسبب خللاً في الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي في الخلايا،  أدى العلاج بخلايا BM-MSCs إلى انخفاض نشاط مضادات الأكسدة، كما لوحظ من خلال انخفاض محتوى مالونديالدهيد (MDA)، والذي يتكون من تحلل الدهون المتعددة غير المشبعة بواسطة ROS، مما يتسبب في تلف الأنسجة المؤكسد، علاوة على ذلك، زاد نشاط إنزيم سوبر أكسيد ديموتاز (SOD)، مما يدل على تحسن في تحلل الجذور الحرة متعددة الأكسيد إلى بيروكسيد الهيدروجين والأكسجين. وأخيرًا، زاد أيضًا محتوى الجلوتاثيون بيروكسيداز (GSP-Px)، مما أدى إلى اختزال أفضل لبيروكسيد الهيدروجين إلى ماء، وبالتالي منع بيروكسيد الدهون.

الخلايا الجذعية المتوسطة المشتقة من دم الحبل السري البشري (UCB-MSCs) معروفة بسرعة انتشارها وقدرتها على تعديل المناعة، كما يسهل عزلها، على عكس الخلايا الجذعية المتوسطة للبالغين النموذجية، كما كانت هذه الخلايا هدفًا لدراسات مكافحة الشيخوخة على الجلد، وجد كيم وآخرون (2018) أن وسطًا مُكيفًا من الخلايا الجذعية المتوسطة المشتقة من دم الحبل السري البشري يحتوي على العديد من عوامل النمو مثل EGF وbFGF وTGF-β وPDGF وعامل نمو الخلايا الكبدية (HGF) والكولاجين من النوع 1 وعامل تجديد يسمى عامل تمايز النمو 11 (GDF-11)  علاوة على ذلك تم استخدام كريم قائم على وسط مُكيف من الخلايا الجذعية المتوسطة المشتقة من دم الحبل السري البشري في الجسم الحي، وتم تحليل آثاره على كثافة الجلد والتجاعيد لدى المرضى من البشر، بعد العلاج اليومي لمدة أربعة أسابيع، أظهر التقييم باستخدام أجهزة المرآة الدقيقة الرقمية تحسن كثافة الجلد بنسبة 2.46٪ وانخفاض تجاعيد نهاية العين. هناك نهج آخر لتجديد شباب الجلد يتمثل في استخدام الحويصلات خارج الخلوية المشتقة من الخلايا الجذعية متعددة القدرات من الخلايا الجذعية متعددة القدرات.

تم الحصول على الحويصلات خارج الخلوية المهندَسة (eEVs) باستخدام الموجات فوق الصوتية، وأظهرت وظائف مشابهة لتلك التي تُفرزها الحويصلات خارج الخلوية بشكل طبيعي. أظهرت الاختبارات المقارنة أن الحويصلات خارج الخلوية المهندَسة عززت تكاثر الخلايا الليفية وهجرتها في المختبر. كما أنها زادت من التعبير عن البروتينات المشاركة في الحفاظ على المصفوفة خارج الخلوية، مثل الكولاجين والإيلاستين والفيبرونيكتين، وتثبيط التعبير عن بروتيني MMP-1 وMMP